غربالگری سندرم داون سه ماهه دوم بارداری کواد مارکر

غربالگری سه ماهه دوم

در سال ۱۸۶۶ ميلادى دكتر جان لنگدون داون مقاله‏اى در انگلستان منتشر كرد كه در آن از بچه‏هايى صحبت مى‏شد كه خصوصيات مشتركى داشتند و ضريب هوشى آنها پايين‏تر از بچه‏هاى معمولى بود. دكتر داون اين گروه از كودكان را به ‏دليل شباهت زياد چهرة آنها به ‏مردم مغولستان، مونگول نام نهاد؛ اما سال‏ها بعد يعنى در اوايل دهة ۶۰ ميلادى بر اثر اعتراض متخصصان ژنتيك آسيايى اين نام از تمامى متون علمى حذف گرديد و از آن پس اين اختلالسندرم داون نام گرفت. در سال ۱۹۳۰ ميلادى دانشمندان دريافتند كه علت بروز سندرم داون اختلالات ژنتيك است.

سندرم داون به ‏عنوان شايع‏ترين اختلال ژنتيك شناخته مى‏شود(با شيوع ۵/۱ مورد در هر ۱۰۰۰ زايمان كه به ‏تولد نوزاد زنده مى‏انجامد). درصدى از جنين‏هاى مبتلا به ‏سندرم داون پيش از زايمان مادران مى‏ميرند.

با توجه به شيوع نسبتاً فراوان سندرم داون، طى ۱۰ سال گذشته روش‏هاى گوناگونى براى تشخيص پيش از تولد اين بيمارى خطرناك ابداع شده است. اما به‏ دلايل متعدد همچون به‏ دنبال داشتن خطر سقط و هزينة زياد انجام تست، امكان انجام اين روش‏ها براى تمامى زنان باردار وجود ندارد. به ‏همين دليل در سال‏هاى اخير روش‏هاى غربالگرى براى شناسايى زنان باردار كه بيشتر در معرض خطر هستند ابداع شده و اين افراد به ‏عنوان واجدين شرايط براى انجام روش‏هاى تشخيصى محسوب مى‏گردند.

بروز سندرم داون با سن مادر ارتباط مستقيم دارد به ‏طورى كه خطر تولد نوزادان مبتلا به ‏سندرم داون در مادران تا سن ۳۰ سالگى تقريباً ثابت بوده و حدود ۱ در ۱۰۰۰ مى‏باشد و از آن پس به ‏صورت تصاعدى افزايش مى‏يابد به ‏طورى كه در سن ۳۵ سالگى ۱ در ۲۵۰ و در سن ۴۰ سالگى ۱ در ۷۵ مى‏شود. با اين حال ۸۰% موارد سندرم داون در زنان زير ۳۵ سال بروز مى‏كند (زيرا تعداد باردارى در اين سنين بسيار بــيــشتـر اسـت).

زنانى كه در باردارى‏هاى قبلى داراى فرزند مبتلا به سندرم داون بوده‏اند نيز در معرض خطر بيشترى قرار دارند. تأثير عوامل ديگرى همچون سن پدر، سابقة ابتلاء در اقوام درجه ۲ و يا ۳، تشعشعات محيطى و غيره هنوز به ‏طور كامل به اثبات نرسيده است.

از رایج‌ترین و مطمئن‌ترین روش غربالگری در سه ماهة دوم بارداری تست کوآدراپل مارکر یا به اختصار تست‏ كُوآد ماركِر است كه شامل اندازه‏گيرى چند محصول باردارى در خون مادر و مقايسة مقادير به ‏دست آمده با مقادير نرمال جامعه مى‏باشد.

تست كوآد ماركر نسبت به تست پیش از خود یعنی تريــپـل مــاركـر قــدرت تـشخيص بيشترى دارد و مــوارد مــثبت كـاذب آن كـمتر اســت و امروزه اين تست جايگزين تست تريپل ماركر شده است.

این تست از ابتدای هفتة ۱۴ (۰D+14W) تا انتهای هفتة ۲۲ (۲۲W+6D) حاملگی قابل انجام بوده و بهترین زمان انجام آزمایش در ایران هفتة ۱۵ حاملگی (و در سایر کشورها از ۱۵W+2D تا ۱۷W+0D) است. احتمال وجود سندرم داون با انجام محاسبات آمارى بر روى مقادير به دست آمده از تست، سن مادر و موارد ديگر همچون وزن مادر، سابقة مصرف سيگار، ديابت، باردارى‏هاى دوقلو و غيره محاسبه مى‏گردد. نرم‏افزارهاى ويژه‏اى براى اين منظور طراحى شــده‏انـد كه خطر ابتلاى جنين را به صورت عددى و همچنين منحنى‏هاى خاص نشان مى‏دهنـد. يافتـه‏هاى سونوگرافــى نـيز به تعيين ميزان خطر ابتلاى جنين به سندرم داون كمك مى‏كنند. رايج‏ترين يافـتة سونوگرافى در سنـدرم داون افزايش ضخامت چين پشت گردن جنين مى‏باشد. نتايج تست كوآد ماركر خطر وجود دو بيمارى مادرزادى ديگر را نيز نــشـان مـى‏دهد. اين بيمارى‏ها «تريزومى ۱۸» و «نقــص‏هـاى لـولة عصبى» هستند.

مارکرهای اندازه گیری شده در سه ماهه دوم

آلفافتوپروتئين (AFP): آلفافتوپروتئين يك انكوفتال پروتئين مشابه با آلبومين است كه ابتدا در كيسة زرده و سپس در كبد جنين سنتز مي‌شود. مقداري از آلفافتو-پروتئين سنتز شده از طريق جفت (پس از عبور از سد خونی – جفتی) و به مقدار خیلی کم از طریق مایع آمنیون وارد گردش خون مادر مي‌گردد. ميزان اين ماده تا اواخر سه ‌ماهة دوم بارداري افزايش مي‌يابد و پس از آن رو به كاهش گذاشته، جاي خود را به آلبومين مي‌دهد. در بارداری متاثر از جنین های مبتلا به سندرم داون کاهش یافته و در باز بودن مجرای لوله عصبی و دیواره شکمی ، مقدار آن بالاتر از حد انتظار است.

گونادوتروپين كوريونيك انساني (hCG): hCG نخستين فرآوردة قابل اندازه‌گيري بارداري است و در هفته‌هاي اول بارداري غلظت آن تقريباً روزانه دو برابر مي‌شود و در هفته‌هاي ۱۰ تـا ۱۲ بـارداري بـه حدود mIU/ml 000/100 مي‌رسد و سپس تا اواخر دورة بارداري رو به كاهش مي‌گذارد به نحوي كــه در سه ماهة سوم بـارداري به حدود mIU/ml000/10 مي‌رسد. مطالعات گوناگون نشان داده‌اند كه hCG خون جنين اهميت فراواني در تكامل آدرنال و گونادهاي جنين در سه ماهة دوم بارداري دارد.

استريول غير كونژوگه (uE3): دی هیدرو اپی آندروسترون سولفات (DHEA-SO4) تولیدی در آدرنال جنینی در کبد به فرم هیدروکسیله در می آید و سپس در جفت متابولیزه شده و به استريول غير كونژوگه تبدیل شده و وارد گردش خون مادر مي‌گردد.

نیمه عمر آن در خون مادر ۲۰ تا ۳۰ دقیقه بوده و اين تركيب در كبد مادر با گلوكورونيد كونژوگه شده و از طريق كليه دفع مي‌شود. ميزان استريول آزاد تا اواخر دورة بارداري افزايش مي‌يابد و در زمان زایمان به حداکثر میزان خودش می رسد. بعنوان شاخصی در تعیین زمان زایمان استفاده می شود چرا که تقریبأ ۴ هفته قبل از زایمان یک افزایش ناگهانی دارد.

از آنجائیکه تمامی uE3 در خون مادر منشاء جنینی دارد، می توان بعنوان شاخصی از اختلالات کروموزومی مورد استفاده قرار گیرد.

در سندرم داون و تریزومی ۱۸ میزان این مارکر کاهش می یابد. در مواردی مثل سندرم اسمیت – لملی – اوپیتز (SLOS)، کمبود آنزیم آروماتاز، اختلالات مربوط به نقص آنزیم سولفاتاز جفتی (Contiguous gene syndrome) و نقص اولیه وثانویه آدرنال جنین هم سطح uE3 کاهش می یابد.

افزایش آن در هایپرپلازی مادرزادی آدرنال جنین (CAH) دیده می شود.

(DIA) Inhibin A : Inhibin A يك گليكوپروتئين متشكل از دو زيرواحد A و B است كه از تخمدان‌ها و جفت ترشح مي‌شود. سطح آن در سه ماهة اول بارداري افزايش مي‌يابد و در سه ماهة دوم رو به كاهش مي‌گذارد و سپس در سه ماهة سوم مجدداً افزايش مي‌يابد.

در جنین‌های مبتلا به سندرم داون افزایش سطح hCG و Inhibin A و کاهش سطح AFP و uE3 دیده می‌شود.

پروتکل پیگیری مادران در غربالگری سه ماهة دوم

بر اساس نتیجة تست غربالگری سندرم داون در سه ماهة دوم مادران در چهار گروه قرار می‌گیرند:

۱- گروه اسکرین مثبت (high risk): در صورتی که ریسک جنین بیشتر از ۱:۲۵۰ باشد، پس از تأیید سن جنین، مادر برای مشاورة ژنتیک و انجام آمنیوسنتز ارجاع داده می‌شود. در صورتی که سن جنین با سن گزارش شده در جواب آزمایش بیش از ۷ روز اختلاف داشته باشد مادر برای محاسبة مجدد ریسک به آزمایشگاه ارجاع داده می‌شود. در صورتی که برای تعیین سن جنین از LMP (اولین روز از آخرین قاعدگی) استفاده شده باشد حتماً باید پیش از انجام آمنیوسنتز، یک سونوگرافی برای تأئید سن جنین انجام شود.

تبصرة ۱: درصورتی که ریسک جنین فقط برای تریزومی ۱۸ مثبت شود به دلیل آنکه تریزومی مزبور با IUGR[1] (که همان عقب ماندگی رشدی داخل رحمی می باشد) همراه است، اختلاف سن بین سونوگرافی و LMP فاقد ارزش است.

تبصرة ۲: در صورتی که جواب آمنیوسنتز طبیعی بود، باید این زنان از نظر پیامدهای نامطلوب بارداری جزء گروه پرخطر قرار گیرند و مراقبت‌های دوران بارداری برای آنها افزایش یابد (از جمـــله انجام آنومالی اسکن در هفته‌های ۲۰-۱۸، سونوگرافی هفتة ۲۴ حاملگی برای رد IUGR، کنترل فشار خون، کنترل دفع ادراری پروتئین، کنترل ترشحات واژن برای رد عفونت و…).

۲- گروه با ریسک بینابینی (borderline risk): در صورتی که ریسک سندرم داون بین ۱:۸۰۰-۱:۲۵۰ باشد، انجام سونوگرافی تفصیلی در هفته ۲۰-۱۸ توصیه می‌شود. همچنین وجود سطح غیرطبیعی مارکرها نظیر:

– (AFP (MoM ≥۲٫۵

– (hCG (MoM ≥۳٫۰

– (Inhibin A (MoM ≥۳٫۰

– (uE3 (MoM ≤۰٫۴

سبب افزایش احتمال پیامدهای نامطلوب بارداری شده، ضرورت مراقبت های دوران بارداری را افزایش می دهد.

۳- گروه اسکرین منفی (low risk): ریسک به دست آمده از ۱:۸۰۰ کمتر است. در این صورت غربالگری سندرم داون پایان می‌پذیرد.

۴- در صورتی که نتیجة غربالگری اختلالات طناب عصبی بیشتر از ریسک تفکیک کننده (۱:۱۰۰) باشد، (برای اطلاع از مواردی که ریسک اختلالات طناب عصبی را افزایش می‌دهد، به مقاله افزایش AFP مراجعه شود).

طبق توصیة آخرین راهنمای BCPGSP، انجام سونوگرافی تفصیلی سه ماهة دوم در هفتة ۲۰–۱۸ باید به تمام زنان باردار پیشنهاد شود. اگر در این سونوگرافی هیچگونه مارکر مربوط به سندرم داون تحت عنوان مارکرهای خفیف[۲]وجود نداشته باشد، می‌توان ریسک تریزومی ۲۱ را تا ۵۰% کاهش یافته قلمداد کرد.]