معرفی آزمایشات ترکیبی CA-125 و HE4 و محاسبه فاکتور ROMA جهت تشخیص زودهنگام بدخیمی تخمدان
ورود به برنامه محاسبه گر فاکتور roma با استفاده از ca125 و he4
سالانه بیش از دویست هزار زن در سرتا سر جهان با سرطان تخمدان (ovarian cancer) شناسایی می شوند که بیشترین میزان وقوع این سرطان در ایالت متحده و اروپای شمالی و پایین ترین میزان وقوع، در آسیا و آفریقا می باشد. سرطان تخمدان، چهارمین عامل مرگ توسط سرطان در سراسر دنیا بوده و ۵% کل مرگ و میرهای ناشی از سرطان را در زنان شامل می شود. تقریبا” از میان هر ۵۷ زن در ایالت متحده، ۱نفر در اثر این بیماری جان خود را از دست می دهد. در کشورهای توسعه یافته، بیش از ۹۰% از سرطان های سینه با استفاده از ماموگرافی(mammography) در مراحل ابتدایی و قابل درمان شناسایی می شوند. این در صورتی است که میزان شناسایی سرطان های تخمدان در مراحل I/II کمتر از ۳۰% می باشد و از سال ۱۹۷۳، تنها ۱۲% از مرگ ومیرهای ناشی از سرطان تخمدان کاسته شده است.
این آمار ترسناک بازتابی از فقدان ابزار مؤثر در تشخیص زودهنگام سرطان تخمدان می باشد. ماموگرافی و تست های غربالگری سرطان دهانه رحم با استفاده از پاپ اسمیر، منجر به شناسایی زودهنگام این سرطان ها در مراحل ابتدایی بیماری شده که هنوز تهاجمی نبوده و قابلیت درمان را دارند. این درحالی است که چنین ابزاری برای تشخیص زودهنگام سرطان تخمدان وجود ندارد.
CA-125
مهم ترین تومورمارکری که در تشخیص سرطان تخمدان به کار می رود، CA-125 (cancer antigen-125) می باشد. CA-125 پروتئینی است که در سطح سلول ها تولید شده و به درون جریان خون آزاد می گردد. این پروتئین در مقادیر اندک در خون افراد سالم یافت می شود. سطوح این پروتئین در اغلب سلول های سرطانی تخمداننسبت به سلول های نرمال افزایش یافته و در آزمایش CA-125 در واقع غلظت این پروتئین در خون بیمار سنجیده می شود. سطوح CA-125 از فردی به فرد دیگر متفاوت است، اما در اکثریت افراد سطح آن زیر ۳۵ U/ml می باشد. بنابراین نقطه ی حد (cutoff) برای افراد سالم، ۳۵ در نظر گرفته می شود.
SENSITIVITY AND SPECIFICITY
نقش CA-125 در تشخیص زود هنگام سرطان تخمدان بحث برانگیز بوده و هنوز برای انجام طرح های گسترده ی غربالگری در میان زنانی که نشانه ای از بیماری ندارند، پذیرفته نشده است. اصلی ترین مشکل در استفاده از تست CA-125 به عنوان یک ابزار برای غربالگری، عدم حساسیت (sensitivity) و عدم توانایی برای شناسایی سرطان در مراحل ابتدایی آن می باشد. از طرفی سطوح CA-125 هم چنین می تواند در دیگر سرطان ها، شامل سرطان هایی که منشا آنها از آندومتر، لوله های رحمی، ریه ها، پستان، پانکراس و مجاری معدی – روده ای می باشد نیز افزایش یابد. علاوه براین برخی از شرایط خوش خیم مانند آندومتریوز، برخی از بیماری های تخمدان و حاملگی نیز می توانند منجر به افزایش غلظت CA-125 شوند، بنابراین CA-125 نه تنها برای سرطان تخمدان کاملا ویژه و مخصوص نمی باشد، بلکه از آنجا که سطوح این فاکتور در خون تمامی بیماران سرطانی افزایش نمی یابد، از حساسیت بالایی نیز برای تشخیص برخوردار نیست.
بنابراین هدف بسیاری از زیست شناسان، ارتقا تست تشخیصی سرطان تخمدان است، به گونه ای که قادر به شناسایی این سرطان در مراحل ابتدایی بیماری باشد.
HE4
در سال ۱۹۹۹ مشخص شد که ژن پروتئین ۴ ترشحی اپیدیدیم انسانی {human epididymis secretory protein4 (HE4)}، در سرطان تخمدان بیش از حد بیان می گردد. HE4 یک عضو با وزن ملکولی پایین (۲۵kd)از خانواده whey acidic protein بوده که اصولا” در غشای بافت های تناسلی نرمال زنان و در مجاری تنفسی بیان می شود. اولین گزارش مبتنی بر معرفی HE4 به عنوان یک بیومارکر سرمی قدرتمند برای سرطان تخمدان، در سال ۲۰۰۳ منتشر شد. اخیرا” مور (Moore) و همکارانش مجموعه ای از مقالات را منتشر کرده اند که در آنها از ترکیب CA-125، HE4، و موقعیت یائسگی برای تشخیص زودهنگام تومور بدخیم تخمدانی استفاده نموده اند. مور و همکارانش از ۲۵۹ زنی که برای توده های ضمائم رحمی تحت عمل جراحی قرار گرفته بودند، نمونه سرم و ادرار تهیه کردند. سپس نمونه ها را برای ارزیابی سطوح ۹ بیومارکر، CA-125، SMRP، HE4، CA72-4، activin،inhibin، osteopontin، EGFR، و ERBB2(Her2) مورد آزمایش قرار دادند. به عنوان یک مارکر تنها، HE4بالاترین میزان حساسیت را (۷۲٫۹ %) با حالت اختصاصی بودن (specificity) 95% نشان داد. زمانی که CA–۱۲۵ در ترکیب با HE4 مورد استفاده قرار گرفت، بیشترین میزان حساسیت (۷۶٫۴ %) با حالت اختصاصی بودن(specificity) 95% حاصل شد.
بنابراین HE4 بهترین مارکری است که می تواند به تنهایی برای تشخیص در مرحله I بیماری مورد استفاده قرار بگیرد. با این وجود ترکیب CA-125 و HE4 ارزیابی همزمان این پروتئین ها در سرم بیمار، بیومارکری دقیق تر برای شناسایی سرطان تخمدان می باشد.
ROMA
اخیرا” الگوریتم پیش بینی سرطان تخمدان، که تحت عنوان الگوریتم ریسک بدخیمی تخمدان (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) یا ROMA شناخته می شود، به طور موفقیت آمیزی بیماران را با استفاده از HE4 وCA-125، برای سرطان تخمدان اپیتلیالی (EOC)، به دو گروه پرخطر و کم خطر طبقه بندی کرده است.
این الگوریتم عبارت است از:
predictive index (PI) = -12.0 + (2.38 × LN (HE4)) + (0.0626 × LN (CA125)) : Premenopausal
: Postmenopausal PI= – ۸٫۰۹ + (۱٫۰۴ × LN (HE4)) + (0.732 × LN (CA125))
Predicted probability (PP) = 100 × exp (PI)/ (1 + exp (PI)) :
آستانه ی انتخاب شده برای ROMA:
زنان پیش از یائسگی:
= PP≥ ۱۱٫۴%ریسک بالا برای تشخیص سرطان تخمدان اپیتلیالی
= PP≤ ۱۱٫۴%ریسک پایین برای تشخیص سرطان تخمدان اپیتلیالی
زنان پس از یائسگی:
= PP≥ ۲۹٫۹%ریسک بالا برای تشخیص سرطان تخمدان اپیتلیالی
= PP≤ ۲۹٫۹%ریسک پایین برای تشخیص سرطان تخمدان اپیتلیالی